Целексиб

Действующее вещество: целекоксиб - 200 мг;
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, повидон К30, натрия лаурилсульфат, магния стеарат; состав капсулы: корпус: титана диоксид, желатин; крышечка: титана диоксид, желатин.

Симптоматическое лечение остеоартроза, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита.
Болевой синдром (боли в спине, костно-мышечные, послеоперационные и другие виды боли).
Лечение первичной дисменореи.

Перорально, не разжевывая, запивая водой, независимо от приема пищи. Рекомендуется использовать самую низкую эффективную дозу в течение минимального периода времени, в зависимости от индивидуальных целей лечения пациента.

Повышенная чувствительность к целекоксибу или вспомогательным веществам препарата.
Повышенная чувствительность к другим производным сульфонамидов.
Полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП, включая другие ингибиторы ЦОГ-2 (в том числе в анамнезе).
Период после проведения операции аортокоронарного шунтирования.
Эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, активное желудочно-кишечное кровотечение.
Воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) в фазе обострения.
Хроническая сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по классификации NYHA).
Клинически подтвержденная ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и цереброваскулярные заболевания в выраженной стадии.
Неконтролируемая артериальная гипертензия.
Геморрагический инсульт.
Субарахноидальное кровоизлияние.
Беременность и период грудного вскармливания.
Тяжелая печеночная недостаточность (нет опыта применения).
Тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек, подтвержденная гиперкалиемия (нет опыта применения).
Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Возраст до 18 лет (нет опыта применения).

Следует избегать применения целекоксиба и других НПВС начиная с 30-й нед беременности (III триместр) из-за риска преждевременного закрытия артериального протока плода.

Симптомы: как правило, ограничивались вялостью, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастрии, которые, как правило, были обратимы при поддерживающем лечении. Были зарегистрированы случаи желудочно-кишечных кровотечений. Также редко могут возникнуть гипертония, острая почечная недостаточность. Во время клинических испытаний не сообщалось о передозировке целекоксиба. Дозы до 2400 мг/сут в течение 10 дней у 12 пациентов не приводили к серьезной токсичности.
Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия, специфического антидота не существует. Информация о выведении целекоксиба с помощью гемодиализа отсутствует, но учитывая его высокую степень связывания с белками плазмы (>97%), диализ вряд ли будет полезен при передозировке. Необходимо вызвать рвоту и/или принять активированный уголь (от 60 до 100 г у взрослых, от 1 до 2 г/кг у детей) и/или осмотических слабительных средств у пациентов с симптомами, наблюдаемыми в течение 4 ч после приема внутрь, или у пациентов с большой передозировкой (в 5–10 выше рекомендуемой дозы). Принудительный диурез, подщелачивание мочи, гемодиализ или гемоперфузия могут оказаться бесполезными из-за высокого связывания с белками.

Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой ≥2% у пациентов, принимавших целекоксиб в дорегистрационных контролируемых исследованиях при лечении артрита

Побочная реакция Частота, %
Целекоксиб, 100–200 мг 2 раза в день или 200 мг 1 раз в день (n=4146) Плацебо (n=1864) Напроксен, 500 мг 2 раза в день (n=1366) Диклофенак, 75 мг 2 раза в день (n=387) Ибупрофен, 800 мг 3 раза в день (n=345)
Со стороны ЖКТ
Абдоминальная боль 4,1 2,8 7,7 9 9
Диарея 5,6 3,8 5,3 9,3 5,8
Диспепсия 8,8 6,2 12,2 10,9 12,8
Метеоризм 2,2 1 3,6 4,1 3,5
Тошнота 3,5 4,2 6 3,4 6,7
Со стороны организма в целом
Боль в спине 2,8 3,6 2,2 2,6 0,9
Периферический отек 2,1 1,1 2,1 1 3,5
Непреднамеренный нечастный случай 2,9 2,3 3 2,6 3,2
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы
Головокружение 2 1,7 2,6 1,3 2,3
Головная боль 15,8 20,2 14,5 15,5 15,4
Нарушения психики
Бессонница 2,3 2,3 2,9 1,3 1,4
Со стороны органов дыхания
Фарингит 2,3 1,1 1,7 1,6 2,6
Ринит 2 1,3 2,4 2,3 0,6
Синусит 5 4,3 4 5,4 5,8
Инфекция верхних дыхательных путей 8,1 6,7 9,9 9,8 9,9
Со стороны кожи
Сыпь 2,2 2,1 2,1 1,3 1,2
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях или исследованиях с активным контролем частота прекращения лечения из-за побочных эффектов составила 7,1% для пациентов, получавших целекоксиб, и 6,1% для пациентов, получавших плацебо. Среди наиболее распространенных причин прекращения лечения из-за побочных эффектов в группах лечения целекоксибом были диспепсия и боль в животе (упомянутые в качестве причин прекращения лечения у 0,8 и 0,7% пациентов, принимавших целекоксиб, соответственно). Среди пациентов, получавших плацебо, 0,6% прекратили его применение из-за диспепсии и 0,6% — из-за боли в животе.

Следующие побочные реакции наблюдались у 0,1–1,9% пациентов, получавших целекоксиб (от 100 до 200 мг 2 раза в день или 200 мг 1 раз в день).
Со стороны ЖКТ: запор, дивертикулит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, мелена, сухость во рту, стоматит, тенезмы, рвота.
Со стороны ССС: обострение артериальной гипертензии, стенокардия, ИБС, инфаркт миокарда, учащенное сердцебиение, тахикардия.
Со стороны организма в целом: реакции гиперчувствительности, аллергическая реакция, боль в груди, кисты неуточненные, генерализованный отек, отек лица, повышенная утомляемость, лихорадка, чувство жара, гриппоподобные симптомы, боль, периферическая боль.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: судороги в ногах, гипертония, гипестезия, мигрень, парестезии, головокружение.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: потеря слуха, шум в ушах.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение уровня печеночных ферментов (в т.ч. АСТ, АЛТ).
Со стороны обмена веществ и питания: повышение концентрации азота мочевины в крови, повышение уровня КФК, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, повышение уровня остаточного азота, повышение уровня креатинина, повышение уровня ЩФ, увеличение массы тела.
Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия, артроз, миалгия, синовит, тендинит.
Тромбоцитарные нарушения (кровотечения или тромбообразование): экхимоз, эпистаксис, тромбоцитоз.
Со стороны психики: анорексия, тревога, повышенный аппетит, депрессия, нервозность, сонливость.
Со стороны крови: анемия.
Со стороны органов дыхания: бронхит, бронхоспазм, обострение бронхоспазма, кашель, одышка, ларингит, пневмония.
Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, дерматит, реакция светочувствительности, зуд, сыпь эритематозная, сыпь макулопапулярная, кожные заболевания, сухость кожи, повышенное потоотделение, крапивница.
Нарушения в месте введения: целлюлит, контактный дерматит.
Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, частота мочеиспускания, камни в почках.
Следующие серьезные побочные эффекты (причинно-следственная связь не оценена) возникали у <0,1% пациентов.
Со стороны ССС: обморок, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков, ТЭЛА, нарушение мозгового кровообращения, периферическая гангрена, тромбофлебит.
Со стороны ЖКТ: обструкция кишечника, перфорация кишечника, желудочно-кишечное кровотечение, колит с кровотечением, перфорация пищевода, панкреатит, кишечная непроходимость.
Со стороны организма в целом: сепсис, внезапная смерть.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: желчнокаменная болезнь.
Со стороны крови: тромбоцитопения.
Со стороны нервной системы: атаксия, суицид.
Со стороны почек: острая почечная недостаточность.
Долгосрочное исследование безопасности применения целекоксиба при артрите
Гематологические осложнения. Частота клинически значимого снижения уровня Hb (>2 г/дл) была ниже у пациентов, получавших целекоксиб 400 мг 2 раза в день (0,5%), по сравнению с пациентами, получавшими диклофенак 75 мг 2 раза в день (1,3%) или ибупрофен 800 мг 3 раза в день (1,9%).
Более низкая частота осложнений при применении целекоксиба сохранялась при использовании ацетилсалициловой кислоты или без нее.
Синдром отмены/серьезные побочные реакции. Суммарный коэффициент Каплана-Мейера через 9 мес после отмены применения целекоксиба, диклофенака и ибупрофена из-за побочных эффектов составил 24, 29 и 26% соответственно. Частота серьезных побочных эффектов (например, требующие госпитализации или считающиеся угрожающими жизни), независимо от их причинно-следственной связи, не отличалась в разных группах лечения (8, 7 и 8% соответственно).

Результаты исследования лечения ювенильного ревматоидного артрита
В 12-недельном двойном слепом исследовании с активным контролем 242 пациента от 2 до 17 лет с ювенильным ревматоидным артритом получали целекоксиб или напроксен, 77 пациентов получали целекоксиб в дозе 3 мг/кг 2 раза в день, 82 пациента — 6 мг/кг 2 раза в день и 83 пациента получали напроксен в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в день. Наиболее часто встречавшимися (≥5%) побочными реакциями у пациентов, получавших целекоксиб, были головная боль, лихорадка (пирексия), боль в верхней части живота, кашель, назофарингит, боль в животе, тошнота, артралгия, диарея и рвота. У пациентов, принимавших напроксен, наиболее часто (≥5%) отмечались такие побочные реакции, как головная боль, тошнота, рвота, лихорадка, боль в верхней части живота, диарея, кашель, боль в животе и головокружение. По сравнению с напроксеном, целекоксиб в дозах 3 и 6 мг/кг 2 раза в день не оказывал заметного вредного влияния на рост и развитие в течение 12 нед проведения двойного слепого исследования. Не выявлено существенной разницы в количестве клинических обострений увеита или системных проявлениях ювенильного хронического артрита между группами лечения.
В 12-недельном открытом расширенном двойном слепом исследовании, описанном выше, 202 пациента с ювенильным ревматоидным артритом принимали целекоксиб в дозе 6 мг/кг 2 раза в день. Частота побочных реакций была аналогична наблюдавшейся в ходе двойного слепого исследования, и не возникало неожиданных побочных реакций, имеющих клиническое значение.
Таблица 3
Побочные реакции, отмечавшиеся у ≥5% пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в любой группе лечения (доля пациентов с побочными эффектами, %)
Системно-органный класс, предпочтительный термин Целекоксиб, 3 мг/кг (n=77) Целекоксиб, 6 мг/кг (n=82) Напроксен, 7,5 мг/кг (n=83)
Любая побочная реакция 64 70 72
Со стороны органа зрения 5 5 5
Со стороны ЖКТ, всего 26 24 36
Абдоминальная боль неуточненная 4 7 7
Боль в верхней части живота 8 6 10
Рвота неуточненная 3 6 11
Диарея неуточненная 5 4 8
Тошнота 7 4 11
Со стороны организма в целом, всего 13 11 18
Лихорадка 8 9 11
Инфекции, всего 25 20 27
Назофарингит 5 6 5
Повреждения и интоксикации 6 5
Отклонения лабораторных показателей от нормы1 3 11 7
Со стороны скелетно-мышечной системы, всего 8 10 17
Артралгия 3 7 4
Со стороны нервной системы, всего 17 11 21
Головная боль неуточненная 13 10 16
Головокружение (за исключением вертиго) 1 1 7
Со стороны органов дыхания, всего 8 15 15
Кашель 7 7 8
Со стороны кожи и подкожных тканей 10 7 18
1 Выходящие за нормальные значения результаты лабораторных исследований, которые включают длительное АЧТВ, обнаружение бактериурии, повышение уровня КФК в крови, положительный результат посева крови, повышение уровня глюкозы в крови, повышение АД, повышение уровня мочевой кислоты в крови, снижение гематокрита, наличие гематурии, снижение уровня Hb, нарушение лабораторных показателей функции печени, обнаружение протеинурии, повышение уровня трансаминаз, изменения в анализе мочи.

Другие дорегистрационные исследования
Побочные реакции, выявленные в исследованиях по применению целекоксиба при анкилозирующем спондилите. В общей сложности 378 пациентов принимали целекоксиб в плацебо-контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем с участием пациентов с анкилозирующим спондилитом. Изучалось применение целекоксиба в дозах, достигающих 400 мг 1 раз в день. Профиль побочных реакций, о которых сообщалось в этих исследованиях, был аналогичен таковому в исследованиях остеоартрита и ревматоидного артрита.
Побочные реакции, выявленные в исследованиях c участием пациентов, нуждающихся в анальгезии, и с дисменореей. Примерно 1700 пациентов принимали целекоксиб в этих исследованиях. Все пациенты с болью после операции в полости рта, участвовавшие в исследованиях, получали однократную дозу. Дозы целекоксиба до 600 мг/сут изучались в исследованиях по его применению при первичной дисменорее и боли после ортопедической операции. Профиль побочных реакций в этих исследованиях был аналогичен таковому в исследованиях артрита. Единственным дополнительным побочным эффектом, о котором сообщалось, был альвеолярный остеит после удаления зуба (сухая постэкстракционная луночка).
Побочные реакции, выявленные в результате долгосрочных плацебо-контролируемых исследований по профилактике появления полипов (Prevention of colorectal Sporadic Adenomatous Polyps, PreSAP) и аденомы (Adenoma Prevention with Celecoxib, APC). Дозировки целекоксиба в исследованиях APC и PreSAP составляли от 400 до 800 мг ежедневно в течение 3 лет. Побочные реакции, которые наблюдались у большего числа пациентов, чем в дорегистрационных исследованиях артрита (продолжительность лечения до 12 нед), приведены в таблице 4.
Таблица 4
Побочная реакция Целекоксиб, 400–800 мг ежедневно (n=2285), % Плацебо (n=1303), %
Диарея 10,5 7
ГЭРБ 4,7 3,1
Тошнота 6,8 5,3
Рвота 3,2 2,1
Одышка 2,8 1,6
Артериальная гипертензия 12,5 9,8
Нефролитиаз 2,1 0,8
Следующие дополнительные побочные реакции были выявлены у ≥0,1% и <1% пациентов, принимавших целекоксиб, с частотой, превышающей частоту данных побочных реакций у пациентов, принимавших плацебо, в долгосрочных исследованиях по профилактике полипов, и либо не были зарегистрированы в ходе контролируемых дорегистрационных исследованиях лечения артрита, либо имели место с большей частотой в долгосрочных плацебо-контролируемых исследованиях по профилактике полипов.

Со стороны нервной системы: инфаркт головного мозга.
Со стороны органа зрения: плавающие помутнения стекловидного тела, кровоизлияние в конъюнктиву.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: лабиринтит.
Со стороны сердца: нестабильная стенокардия, недостаточность аортального клапана, атеросклероз коронарных артерий, синусовая брадикардия, гипертрофия желудочков.
Со стороны сосудов: ТГВ.
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: киста яичника.
Изменения результатов лабораторных исследований: повышение уровня калия в крови, повышение уровня натрия в крови, снижение уровня тестостерона в крови.
Повреждения, интоксикации и осложнения, вызванные проведением исследовательских процедур: эпикондилит, разрыв сухожилия.
Пострегистрационные данные
Следующие побочные реакции были выявлены во время использования целекоксиба после регистрации. Поскольку эти реакции регистрируются в добровольном порядке у популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС.
Со стороны ССС: васкулит, ТГВ.
Со стороны организма в целом: анафилактоидная реакция, ангионевротический отек.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: некроз печени, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность.
Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, лейкопения.
Со стороны обмена веществ: гипогликемия, гипонатриемия.
Со стороны нервной системы: асептический менингит, агевзия, аносмия, смертельное внутричерепное кровоизлияние.
Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит.

Фармакокинетика
Всасывание
При приеме натощак целекоксиб хорошо всасывается, достигая максимальной концентрации (Сmax) в плазме крови примерно через 2-3 часа. Сmax в плазме крови после приема 200 мг - 705 нг/мл. Абсолютная биодоступность препарата не исследовалась. Сmax, и площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз до 200 мг 2 раза в сутки; при применении целекоксиба в более высоких дозах степень повышения Сmax и AUC происходит менее пропорционально.
Влияние приема пищи
Прием целекоксиба вместе с жирной пищей увеличивает время достижения Сmax примерно на 4 часа и повышает полное всасывание примерно на 20%.
Распределение
Связь с белками плазмы крови не зависит от концентрации и составляет около 97%, целекоксиб не связывается с эритроцитами крови. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер.
Метаболизм
Целекоксиб метаболизируется в печени путем гидроксилирования, окисления и частично глюкуронирования. Метаболизм в основном протекает с участием цитохрома Р450 CYP2C9. Метаболиты, обнаруживаемые в крови, фармакологически не активны в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Активность цитохрома Р450 CYP2C9 снижена у лиц с генетическим полиморфизмом, таким как гомозиготный по CYP2C9*3 полиморфизм, что ведет к уменьшению эффективности энзимов.
Выведение
Целекоксиб выводится через кишечник и почки в виде метаболитов (57% и 27%, соответственно), менее 1% принятой дозы - в неизмененном виде. При повторном применении период полувыведения (Т1/2) составляет 8-12 часов, а клиренс составляет около 500 мл/мин. При повторном применении равновесные концентрации в плазме достигаются к 5 дню. Вариабельность основных фармакокинетических параметров (AUC, Сmax, период полувыведения) составляет около 30%.
Средний объем распределения в равновесном состоянии равен примерно 500 л/70 кг у молодых здоровых взрослых пациентов, что указывает на широкое распределение целекоксиба в ткани.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
У пациентов старше 65 лет отмечается увеличение в 1,5-2 раза средних значений Сmax, AUC целекоксиба, что в большей степени обусловлено изменением массы тела, а не возрастом (у пациентов пожилого возраста, как правило, наблюдается более низкая средняя масса тела, чем у лиц более молодого возраста, в силу чего у них при прочих равных условиях достигаются более высокие концентрации целекоксиба). По той же причине у пожилых женщин обычно отмечается более высокая концентрация препарата в плазме, чем у пожилых мужчин. Указанные особенности фармакокинетики, как правило, не требуют коррекции дозы. Тем не менее, у пожилых пациентов с массой тела ниже 50 кг следует начинать лечение с самой низкой рекомендованной дозы.
Раса
У представительной негроидной расы AUC целекоксиба примерно на 40% выше, чем у европейцев. Причины и клиническое значение этого факта не известны, поэтому их лечение рекомендуется начинать с минимальной рекомендованной дозы.
Нарушение функции печени
Концентрации целекоксиба в плазме крови у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) незначительно изменяются. У пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) концентрация целекоксиба в плазме может увеличиваться почти в 2 раза.
Нарушение функции почек
У пациентов пожилого возраста со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) >65 мл/мин/1,73 м², связанным с возрастными изменениями, и у пациентов с СКФ. равной 35-60 мл/мин/1,73 м², фармакокинетика целекоксиба не изменяется. Не обнаруживается значительной связи между содержанием сывороточного креатинина (или клиренсом креатинина (КК)) и клиренсом целекоксиба. Предполагается, что наличие тяжелой степени почечной недостаточности не влияет на клиренс целекоксиба, поскольку основной путь его выведения - превращение в печени в неактивные метаболиты.

Фармакодинамика
Целекоксиб обладает противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием, блокируя образование воспалительных простагландинов (Pg) в основном за счет ингибирования циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Индукция ЦОГ-2 происходит в ответ на воспаление и приводит к синтезу и накоплению простагландинов, в особенности простагландина Е2, при этом происходит усиление проявлений воспаления (отёк и боль). В терапевтических дозах у человека целекоксиб значимо не ингибирует циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1) и не оказывает влияния на простагландины, синтезируемые в результате активации ЦОГ-1, а также не оказывает влияния на нормальные физиологические процессы, связанные с ЦОГ-1 и протекающие в тканях, и прежде всего в тканях желудка, кишечника и тромбоцитах.

Влияние на функцию почек
Целекоксиб снижает выведение с мочой PgE2 и 6-кето-PgF1 (метаболита простациклина), но не влияет на сывороточную концентрацию тромбоксана В2 (ТхВ2) и выведение почками 11-дегидро-тромбоксана В2, метаболита тромбоксана (оба - продукты ЦОГ-1). Целекоксиб не вызывает снижения скорости клубочковой фильтрации у пожилых пациентов и пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН), транзиторно снижает выведение натрия. У пациентов с артритом наблюдаемая частота развития периферических отеков, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности сравнима с таковой на фоне приема неселективных ингибиторов ЦОГ, которые обладают ингибирующей активностью в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Сердечно-сосудистые тромботические осложнения
Клинические исследования селективных и неселективных НПВС, ингибирующих ЦОГ-2 длительностью до трех лет, показали повышенный риск развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических осложнений, включая инфаркт миокарда и инсульт, которые могут привести к летальному исходу. Исходя из имеющихся данных, неясно, является ли этот риск одинаковым для всех НПВС. Относительное увеличение числа серьезных сердечно-сосудистых тромботических осложнений, обусловленное применением НПВС, по сравнению с исходным уровнем, по-видимому, аналогично у пациентов с подтвержденным сердечно-сосудистым заболеванием или факторами риска заболевания сердечно-сосудистой системы и без них. Однако пациенты с подтвержденными заболеваниями или факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний имели более высокую абсолютную частоту избыточных серьезных сердечно-сосудистых тромботических осложнений из-за их повышенной базовой частоты. Обсервационные исследования показали, что повышенный риск развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических осложнений проявлялся уже в первые недели лечения. Увеличение сердечно-сосудистого тромботического риска наиболее часто наблюдалось при более высоких дозах. В исследованиях по профилактике аденомы с помощью целекоксиба наблюдался примерно в три раза повышенный риск достижения комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт) при применении целекоксиба в дозе 400 мг 2 раза в день и 200 мг 2 раза в день, по сравнению с плацебо. В обеих группах, получавших целекоксиб, по сравнению с плацебо, это повышение было главным образом вызвано увеличением числа случаев развития инфаркта миокарда. В рандомизированном контролируемом исследовании PRECISION оценивался относительный риск развития сердечно-сосудистых тромботических осложнений при применении ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба в сравнении с применением неселективных НПВС напроксена и ибупрофена. Целекоксиб в дозе 100 мг 2 раза в день не уступал напроксену в дозе от 375 до 500 мг 2 раза в день и ибупрофену в дозе от 600 до 800 мг 3 раза в день в отношении достижения комбинированной конечной точки, включая сердечно-сосудистую смерть (включая геморрагическую смерть), инфаркт миокарда и инсульт, не приводящие к летальному исходу. Чтобы свести к минимуму потенциальный риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, получающих НПВС, следует использовать минимально эффективную дозу в течение как можно более короткого периода времени. Следует проявлять повышенную настороженность в отношении развития этих осложнений на протяжении всего курса лечения, даже при отсутствии предшествующих признаков сердечно-сосудистых заболеваний. Рекомендуется проинформировать пациентов о симптомах серьезных сердечно-сосудистых осложнений и действиях, которые необходимо предпринять в случае их возникновения. Нет убедительных доказательств того, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты снижает повышенный риск развития серьезных тромботических осложнений, связанных с применением НПВС. Совместное применение ацетилсалициловой кислоты и НПВС, таких как целекоксиб, увеличивает риск развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ. Состояние после операции аортокоронарного шунтирования Два крупных контролируемых клинических исследования селективного НПВС, ингибирующего ЦОГ-2, для лечения боли в первые 10–14 дней после операции аортокоронарного шунтирования выявили повышенную частоту развития инфаркта миокарда и инсульта. НПВС противопоказаны при проведении операции аортокоронарного шунтирования. Пациенты после инфаркта миокрада Обсервационные исследования, проведенные Датским национальным реестром, показали, что пациенты, получавшие НПВС в период после инфаркта миокарда, подвергались повышенному риску развития повторного инфаркта, смерти, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и смертности от всех причин, начиная с первой недели лечения. В этой же когорте частота смерти в первый год после инфаркта миокарда составила 20 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших НПВС, по сравнению с 12 на 100 пациенто-лет у пациентов, не получавших НПВС. Хотя абсолютный уровень смертности несколько снизился после первого года после инфаркта миокарда, повышенный относительный риск смерти у лиц, принимающих НПВС, сохранялся по крайней мере в течение следующих четырех лет наблюдения. Следует избегать применения целекоксиба у пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда, если только не ожидается, что польза от него перевесит риск повторных сердечно-сосудистых тромботических осложнений. Если целекоксиб применяют у пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда, рекомендуется наблюдать за состоянием пациентов на предмет признаков ишемии сердца. Желудочно-кишечное кровотечение, язвы ЖКТ и перфорация НПВС, включая целекоксиб, вызывают серьезные побочные эффекты со стороны ЖКТ, включая воспаление, кровотечение, изъязвление и перфорацию пищевода, желудка, тонкой или толстой кишки, которые могут привести к летальному исходу. Эти серьезные побочные эффекты могут возникнуть в любое время с предупреждающими симптомами или без них у пациентов, получающих целекоксиб. Только у одного из пяти пациентов, у которых развиваются серьезные побочные эффекты со стороны верхних отделов ЖКТ на фоне терапии НПВС, наблюдаются симптомы. Язвы верхних отделов ЖКТ, сильное кровотечение или перфорация, вызванные НПВС, наблюдались примерно у 1% пациентов, получавших лечение в течение 3–6 мес, и примерно у 2–4% пациентов — в течение одного года. Однако подобный риск не исключен даже при краткосрочной терапии НПВС. Факторы риска развития кровотечения, изъязвления и перфорации ЖКТ. Пациенты с язвенной болезнью и/или желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе, принимавшие НПВС, имеют более чем в 10 раз более высокий риск развития желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с пациентами без этих факторов риска. Другие факторы, повышающие риск развития желудочно-кишечного кровотечения у пациентов, получающих НПВС, включают более длительную терапию, одновременное применение пероральных ГКС, антитромбоцитарных средств (таких как ацетилсалициловая кислота), антикоагулянтов или СИОЗС, курение, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство пострегистрационных сообщений о смертельных случаях в связи кровотечениями в ЖКТ относились к пожилым или ослабленным пациентам. Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и/или коагулопатией подвергаются повышенному риску развития кровотечения из ЖКТ. Частота развития осложненных и симптоматических язв составила 0,78% в течение 9 мес у пациентов в исследовании CLASS и 2,19% у пациентов, получавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты. Пациенты в возрасте 65 лет и старше имели частоту 1,4% в течение 9 мес и 3,06% при одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты. Стратегии минимизации риска развития желудочно-кишечных осложнений у пациентов, принимающих НПВС. Рекомендуется использовать минимальную эффективную дозу в течение как можно более короткого периода времени, избегать одновременного приема более одного НПВС, избегать применения у пациентов с более высоким риском, если только не ожидается, что польза перевесит повышенный риск развития кровотечения (для таких пациентов, а также для пациентов с активным кровотечением из ЖКТ следует рассмотреть альтернативные методы лечения), относиться с особым вниманием к признакам и симптомам изъязвления ЖКТ и кровотечения во время терапии НПВС, проводить немедленное обследование и лечение и отменять применение целекоксиба при подозрении на серьезное неблагоприятное осложнение со стороны ЖКТ до тех пор, пока оно не будет исключено, контролировать состояние пациентов на предмет наличия кровотечений из ЖКТ при одновременном применении низких доз ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечных заболеваний. Гепатотоксичность В клинических исследованиях сообщалось о случаях повышения уровня АЛТ или АСТ (>3×ВГН) примерно у 1% пациентов, получавших НПВС. Кроме того, сообщалось о редких, иногда смертельных, случаях тяжелого поражения печени, включая фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность. Повышение уровня АЛТ или АСТ (<3×ВГН) может наблюдаться у 15% пациентов, получавших НПВС, включая целекоксиб. В контролируемых клинических исследованиях частота пограничных повышений (≥1,2 и <3×ВГН) активности печеночных ферментов составила 6% для целекоксиба и 5% для плацебо, и примерно у 0,2% пациентов, принимавших целекоксиб и у 0,3% — плацебо, наблюдалось заметное повышение АЛТ и АСТ. Рекомендуется информировать пациентов о предупреждающих признаках и симптомах токсического поражения печени (например, тошнота, повышенная утомляемость, вялость, диарея, зуд, желтуха, болезненность в правом подреберье и гриппоподобные симптомы). При развитии клинических признаков и симптомов, соответствующих заболеванию печени или возникновению системных проявлений (например, эозинофилия, сыпь), следует немедленно прекратить прием целекоксиба и провести клиническое обследование пациента. Артериальная гипертензия Применение НПВС, включая целекоксиб, может привести к развитию впервые выявленной или обострению уже диагностированной раннее артериальной гипертензии, что может способствовать увеличению частоты сердечно-сосудистых осложнений. Пациенты, принимающие ингибиторы АПФ, тиазидные или петлевые диуретики, могут иметь нарушенный ответ на терапию при одновременном приеме НПВС. Рекомендуется контролировать АД в начале лечения НПВС и в течение всего курса терапии. Сердечная недостаточность и отеки Совместный метаанализ рандомизированных контролируемых исследований коксибов и традиционных НПВС продемонстрировал примерно двукратное увеличение числа госпитализаций по поводу сердечной недостаточности у пациентов, получавших селективные ЦОГ-2 и неселективные НПВС, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. По данным Датского национального регистра пациентов с сердечной недостаточностью, применение НПВС увеличивало риск развития инфаркта миокарда, числа госпитализации по поводу сердечной недостаточности и смерти. Кроме того, у некоторых пациентов, получавших НПВС, наблюдались задержка жидкости и отеки. Применение целекоксиба может снизить выраженность побочных эффектов некоторых терапевтических средств, используемых для лечения этих заболеваний (например, диуретики, ингибиторы АПФ или АРА II). В исследовании CLASS кумулятивные параметры Каплана-Мейера за 9 мес у пациентов с периферическим отеком, получавших целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в день (в 4 и 2 раза выше рекомендуемой при олигоартрите и ревматоидном артрите соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в день и диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в день, составили 4,5, 6,9 и 4,7% соответственно. Рекомендуется избегать применения целекоксиба у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, если только польза не перевешивает риск ухудшения сердечной недостаточности. Если целекоксиб используется у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, необходимо контролировать состояние пациентов на предмет признаков ухудшения сердечной недостаточности. Нефротоксичность и гиперкалиемия Почечная токсичность. Длительное применение НПВС приводит к развитию некроза почечных сосочков и другим повреждениям почек. Поражение почек также наблюдалось у пациентов, у которых почечные ПГ играют компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. У этих пациентов введение НПВС может вызвать дозозависимое снижение образования ПГ и почечного кровотока, что может привести к явной декомпенсации функции почек. Наибольшему риску развития этой реакции подвержены пациенты с нарушением функции почек, обезвоживанием, гиповолемией, сердечной недостаточностью, дисфункцией печени, принимающие диуретики, ингибиторы АПФ или АРА II, а также пожилые люди. Отмена НПВС обычно сопровождается восстановлением до состояния, предшествующего лечению. В контролируемых клинических исследованиях отсутствует информация о применении целекоксиба у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью. Действие целекоксиба на почки может ускорить прогрессирование почечной дисфункции у пациентов с уже существующим заболеванием почек. Необходима коррекция волемического статуса у пациентов с обезвоживанием или гиповолемией до начала приема целекоксиба. Следует контролировать функцию почек у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией во время применения целекоксиба. Не рекомендуется применение целекоксиба у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек, если только не ожидается, что польза перевесит риск ухудшения функции почек. При необходимости применения целекоксиба у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек следует наблюдать за их состоянием на предмет признаков ухудшения функции почек. Гиперкалиемия. Сообщалось о повышении концентрации калия в сыворотке крови, включая развитие гиперкалиемии, при применении НПВС даже у пациентов без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были связаны с состоянием гипоренинемии и гипоальдостеронизма. Анафилактические реакции Применение целекоксиба было связано с анафилактическими реакциями у пациентов с подтвержденной гиперчувствительностью к целекоксибу и без нее, а также с аспириновой бронхиальной астмой. Целекоксиб является сульфаниламидом, и как НПВС, так и сульфаниламиды могут вызывать аллергические реакции, включая анафилактические и опасные для жизни или менее тяжелые астматические эпизоды у некоторых восприимчивых людей. При возникновении любой анафилактической реакции необходимо обратиться за экстренной медицинской помощью. Обострение астмы, связанной с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте Пациенты с бронхиальной астмой могут иметь аспириновую бронхиальную астму, которая может включать хронический риносинусит, осложненный полипами носа, тяжелый, потенциально смертельный бронхоспазм и/или непереносимость ацетилсалициловой кислоты и других НПВС. Поскольку сообщалось о перекрестной реактивности между ацетилсалициловой кислотой и другими НПВС у таких пациентов, целекоксиб противопоказан пациентам с этой формой чувствительности к ацетилсалициловой кислоте. При применении целекоксиба у пациентов с ранее диагностированной астмой (без известной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте) необходимо следить за их состоянием на предмет изменения признаков и симптомов астмы. Серьезные кожные реакции Применение целекоксиба может сопровождаться серьезными кожными реакциями, включая мультиформную эритему, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами и острый генерализованный экзантематозный пустулез. Эти осложнения могут произойти без предупреждения и привести к летальному исходу. Необходимо информировать пациентов о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и прекратить применение целекоксиба при первом появлении кожной сыпи или любых других признаков гиперчувствительности. Целекоксиб противопоказан пациентам с предшествующими серьезными кожными реакциями на НПВС. Преждевременное закрытие артериального протока у плода Целекоксиб может вызвать преждевременное закрытие артериального протока. Не рекомендуется применение НПВС, включая целекоксиб, у беременных женщин, начиная с 30 нед беременности (III триместр). Гематологическая токсичность У пациентов, получавших НПВС, наблюдалось развитие анемии. Это может быть вызвано скрытой или явной потерей крови, задержкой жидкости или не полностью описанным влиянием на эритропоэз. Если у пациента, получающего целекоксиб, есть какие-либо признаки или симптомы развития анемии, необходимо контролировать уровень Hb или гематокрита. В контролируемых клинических исследованиях частота развития анемии составила 0,6% при применении целекоксиба и 0,4% при применении плацебо. Пациентам, получающим длительное лечение целекоксибом, следует проверить уровень Hb или гематокрита, если у них наблюдаются какие-либо признаки или симптомы анемии или кровопотери. НПВC, включая целекоксиб, могут увеличить риск развития кровотечений. Коморбидные состояния, такие как нарушения свертывания крови или одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, антитромбоцитарных средств (например, ацетилсалициловая кислота), СИОЗС и СИОЗСН, могут увеличить этот риск. Рекомендуется контролировать состояние таких пациентов на предмет признаков кровотечения. Маскировка воспаления и лихорадки Фармакологическая активность целекоксиба в отношении уменьшения воспаления и, возможно, лихорадки может снизить ценность диагностических признаков при выявлении инфекций. Лабораторный мониторинг Поскольку серьезные желудочно-кишечные кровотечения, повреждение печени и почек могут возникать без предупреждающих симптомов или признаков, следует осуществлять периодическое наблюдение за состоянием пациентов, получающих длительное лечение НПВС, с помощью общего и биохимического анализов крови. В контролируемых клинических исследованиях повышенный уровень мочевины крови чаще наблюдался у пациентов, получавших целекоксиб, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Это отклонение от нормы также наблюдалась у пациентов, получавших других НПВС в этих исследованиях. Клиническое значение этой аномалии не установлено. ДВС-синдром Из-за риска ДВС крови при применении целекоксиба у педиатрических пациентов с системным началом ювенильного ревматоидного артрита, рекомендуется контролировать их состояние на предмет признаков и симптомов нарушения свертывания крови или кровотечения и информировать их или их опекунов о необходимости немедленно сообщать о симптомах. Особые группы пациентов Дети. Целекоксиб одобрен для облегчения признаков и симптомов ювенильного ревматоидного артрита у пациентов 2 лет и старше. Безопасность и эффективность его применения у детей изучались не более 6 мес. Долгосрочная сердечно-сосудистая токсичность у детей, подвергшихся воздействию целекоксиба, не оценивалась, и неизвестно, могут ли долгосрочные риски быть аналогичны наблюдаемым у взрослых, подвергшихся воздействию целекоксиба или других селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2. Применение целекоксиба у пациентов от 2 до 17 лет с олигоартикулярным, полиартикулярным течением ювенильного хронического артрита или с системным началом ювенильного хронического артрита было изучено в 12-недельном двойном слепом исследовании фармакокинетики, безопасности и эффективности с активным контролем с 12-недельным расширенным открытым исследованием. Целекоксиб не изучался у детей до 2 лет, с массой тела менее 10 кг и с активными системными проявлениями. Пациенты с системным началом ювенильного хронического артрита (без активных системных признаков), по-видимому, подвержены риску развития аномальных лабораторных тестов на свертываемость крови. У некоторых пациентов с системным началом ювенильного хронического артрита применение как целекоксиба, так и напроксена было связано с умеренным увеличением АЧТВ, но не ПВ. При применении целекоксиба у пациентов с системным началом ювенильного хронического артрита следует наблюдать за состоянием пациентов на предмет признаков и симптомов аномального свертывания крови или кровотечения из-за высокого риска ДВС. Пациенты с системным началом ювенильного хронического артрита должны находиться под наблюдением на предмет развития аномальных тестов на свертываемость крови. Альтернативные методы лечения ювенильного хронического артрита следует рассматривать у педиатрических пациентов, которые относятся к медленным метаболизаторам CYP2C9. Фармакокинетика целекоксиба в равновесном состоянии, вводимого в виде исследуемой пероральной суспензии, оценивалась у 152 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом от 2 до 17 лет с массой тела ≥10 кг с пауциартикулярным или полиартикулярным течением ювенильного хронического артрита и у пациентов с системным началом ювенильного ревматоидного артрита. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что пероральный клиренс (нескорректированный на массу тела) целекоксиба увеличивается меньше чем пропорционально увеличению веса, при этом у пациентов с масой тела 10 и 25 кг прогнозируется клиренс на 40 и 24% ниже, чем у с взрослых пациентов ( 70 кг) а с ревматоидным артритом. Применение целекоксиба в дозе 50 мг 2 раза в день у пациентов с ювенильным ревматоидным атритом и массой тела от ≥12 до ≤25 кг и в дозе 100 мг у пациентов с массой тела >25 кг должно привести к достижению концентрации в плазме, аналогичной наблюдавшейся в сравнительном клиническом исследовании целекоксиба и напроксена (7,5 мг/кг 2 раза в день). Целекоксиб не изучался у пациентов с ювенильным хроническим артритом в возрасте до 2 лет, массой массой тела менее 10 кг или при применении в течение более 24 нед. Пожилой возраст. Пожилые пациенты подвергаются большему риску развития серьезных сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных и/или почечных побочных реакций, связанных с применением НПВС, по сравнению с более молодыми людьми. Если ожидаемая польза для пожилого пациента перевешивает эти потенциальные риски, лечение необходимо начинать с нижнего предела диапазона дозирования и наблюдать за состоянием пациента на предмет развития побочных эффектов. Из общего числа пациентов, получавших целекоксиб в ходе предварительных клинических испытаний, более 3300 были в возрасте 65–74 года и примерно 1300 пациентов старше 75 лет. Существенных различий в эффективности между этими и более молодыми пациентами не наблюдалось. В клинических исследованиях, сравнивающих функцию почек, измеряемую по СКФ, концентрации азота мочевины в крови и уровню креатинина, и функцию тромбоцитов, измеряемую по времени кровотечения и агрегации тромбоцитов, результаты не отличались у пожилых пациентов и молодых добровольцев. Однако, как и в случае с другими НПВС, в т.ч. селективными ингибиторами ЦОГ-2, было больше спонтанных пострегистрационных сообщений о смертельных случаях из-за осложнений со стороны ЖКТ и острой почечной недостаточности у пожилых, чем у молодых, пациентов. В равновесном состоянии пожилые пациенты (старше 65 лет) имели на 40% более высокий уровень Cmax и на 50% более высокую величину AUC по сравнению с молодыми пациентами. У пожилых женщин Cmax и AUC целекоксиба выше, чем у пожилых мужчин, но это увеличение в основном связано с более низкой массой тела. Коррекция дозы у пожилых пациентов обычно не требуется. Однако для пациентов с массой тела менее 50 кг терапию следует назначать в минимальной рекомендуемой дозе. Почечная недостаточность. Целекоксиб не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. При перекрестном сравнении AUC целекоксиба был примерно на 40% ниже у пациентов с ХПН (СКФ 35–60 мл/мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек. Достоверной связи между СКФ и клиренсом целекоксиба не обнаружено. Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью в исследовании не участвовали. Как и другие НПВС, целекоксиб не рекомендуется применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью. Пациенты со сниженной активностью CYP2C9. У пациентов, о которых известно или подозревается, что они являются медленными метаболизаторами CYP2C9 (т. е. CYP2C9*3/*3), основываясь на генотипе или предыдущем анамнезе/опыте применения других субстратов CYP2C9 (таких как варфарин, фенитоин), целекоксиб необходимо назначать, начиная с половины минимальной рекомендуемой дозы. Альтернативное лечение следует рассмотреть у выявленных медленных метаболизаторов CYP2C9 с ювенильным ревматоидным артритом. Раса. Метаанализ фармакокинетических исследований показал примерно на 40% более высокий AUC целекоксиба у афроамериканцев по сравнению с представителями европеоидной расы. Причина и клиническое значение этого факта неизвестны. Печеночная недостаточность. Фармакокинетическое исследование у пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью) и умеренной (класс B по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью показало, что равновесная AUC целекоксиба увеличивается примерно на 40 и 180% по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы. Поэтому необходимо уменьшить суточную дозу целекоксиба примерно на 50% у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Применение целекоксиба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) не изучалось и не рекомендуется.

1. Государственный реестр лекарственных средств;
2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);
3. Нозологическая классификация (МКБ-10);
4. Официальная инструкция от производителя.